反复妊娠丢失是什么意思？与RPL有关的流行病学

由于不同研究对患者的监测强度不同，目前关于反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss,RPL)的自然预后存在较大分歧。在今后有关RPL预后的研究中，建议将单位时间内的活产率纳入主要的结局评价。

一、概述

流产（miscarriage/abortion）是指妊娠过程失败，导致胚胎或胎儿的死亡和排出。世界卫生组织（WHO）的定义"明确提出胎儿或胚胎的体重应小于或等于500g，相当于第20周胎龄这一阶段。欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society for Human Reproduction and Embryology, ESHRE)将流产（miscarriage）定义为经超声或组织学确认的宫内妊娠终止，将流产、生化妊娠丢失和不明部位妊娠（pregnancies of unknown location,PUL）统称为妊娠丢失（pregnancy loss)2]。反复流产(recurrent miscarriage,RM）传统定义为连续发生3次或3次以上流产，反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss,RPL）定义为发生3次或3次以上妊娠丢失。但美国生殖医学学会（the American Society for Reproductive Medicine,ASRM）将RPL定义为发生2次或2次以上连续或非连续的临床流产同，近期 ESHRE 的RPL 指南小组也将RPL定义为发生 2 次或2次以上连续或非连续的流产。

在RPL研究中纳人既往有2次妊娠丢失的女性，从流行病学角度来说存在很大的问题。如果使用 ASRM/ESHRE超过2次妊娠丢失的定义，绝大多数RPL患者的预后良好，在连续发生2次妊娠丢失后，患者下次妊娠""或3年内"的活产率为75%~80%。RM/RPL关于2次或2次以上流产的定义认为，既往具有相同次数的连续妊娠丢失和非连续妊娠丢失的女性其后续发生妊娠丢失的概率相似。如分娩后经历4次妊娠丢失的女性，其下次妊娠的预后与先后经历1次流产、1次活产分娩和3次妊娠丢失女性的预后相同。目前仅见一项研究关注活产分娩前后妊娠丢失的预后是否相似例。在这项对127名不明原因继发性RPL患者的多因素分析中，分娩后的每次妊娠丢失，尤其是分娩后出现孕中期流产，均增加后续妊娠丢失的发生风险，发病率比（incidence rate ratio,IRR)分别为1.14(95%CI1.04~1.24,P=0.002）和2.15(95%CI 1.57~2.94,P<0.0001)，未见分娩前孕早期和孕晚期妊娠丢失对预后产生的影响。这项研究提示，分娩后发生4次妊娠丢失的患者后续活产的概率为50%，分娩前经历3次妊娠丢失、而分娩后仅有1次妊娠丢失的患者其后续活产概率为90%)。对 RPL 患者预后的分析和理解对合理设计实验性研究非常重要。

二、与 RPL 有关的流行病学特征

（一）RPL发生情况

RM/RPL的患病率是指在特定时点满足定义的女性人数在该时点人口中所占比例，发病率是单位时间内新发妊娠丢失的女性人数在同期人口中所占比例，这两个指标通常反映发生妊娠丢失风险的个体在人群中的比例。分母可以是人群中的所有女性、育龄女性或至少尝试2次或3次妊娠的女性。由于多数国家没有全国性的流产或RM/RPL登记，加上许多早期妊娠丢失的女性没有到医院就诊而未登记，目前对RM/RPL患病率或发病率的估计尚不明确。一些早期研究根据 3 次或 3 次以上连续流产的定义对 RM 的患病率作过估算，其中 Alberman 开展的回顾性研究是最有价值的研究之一例。该研究报道，在 1097 名既往有 3 次或4次妊娠经历的女医师中，有9名（0.8%）报告了连续3次或3次以上流产。但该研究是1990年之前的报道，由于当时缺乏高敏hCG测试和超声检查，因此许多早期流产可能没有记录。

其他有关 RM 患病率的估算结果与Alberman大致相符。如在筛查弓形虫抗体的5901名曾有过2次或2次以上妊娠经历的女性中，有1.4％报告了RM"。另一项研究对493名有过2次或2次以上宫内妊娠的女性进行了问卷调查，其中0.6％的人经历过连续3次或3次以上流产，1.8%的人经历过 3 次或 3 次以上连续或非连续流产"。总体而言，根据传统的定义，RM的患病率似乎在0.6％和1.4％间波动。

采用新的RPL定义带来的一个问题是符合诊断标准的女性人数将大大增加。Alberman9）调查了2062名既往有过2~4次妊娠经历的女性，其中42名（3.25%；译者注：此数据原始文献中未见）报告了2次或2次以上连续或非连续流产，显著高于采用传统定义时RM的患病率（0.6%~1.4%)。这表明采用新的定义诊断RM/RPL将使其患病率增加3倍，RM/RPL患病率增加所产生的影响将在后文进行讨论。

RPL的患病率超过1％说明RPL不是随机事件，而是一种可增加女性发生妊娠丢失风险的疾病。根据传统定义，如果RPL主要由胎儿非整倍体导致的"偶发"流产随机累积而引起，基于人群中15％的偶发流产的发生率"，则RPL的患病率为0.15=0.34%，而不是1%。1％的患病率表明，大多数RPL病例由非随机因素所引起，这些因素会增加每次妊娠中妊娠丢失的风险。

了解RPL发病率的变化趋势非常重要，可提示引起妊娠丢失的主要环境或遗传因素的变化情况。Roepke等基于瑞典全国登记系统，发现女性连续经历3次或3次以上妊娠丢失的发病率在2003-2012年显著增长。如果在此期间瑞典所有18-42岁的女性都作为分母，发病率从0.042%增长到0.069%，相对增长了74%(P<0.0001)；如果分母是在此期间至少有1次妊娠经历的女性，则发病率从0.55％增长到0.82%，相对增长了58%(P<0.0001)。在此期间孕妇年龄、体质量指数（body mass index,BMI）和系统编码习惯的变化均无法解释这种增长。

二）既往流产次数

对RPL患者的前瞻性研究结果也显示了高度一致性，即随着既往妊娠丢失次数的增加，后续发生妊娠丢失的风险也增加。据报道，经历3次、4次和5次或5次以上妊娠丢失的未经治疗的RPL患者，其后续活产的概率分别为42%~86%、41%~72％和23%~51%（图1-1)。由于不同研究中患者的平均年龄和随访时间大致相同，RPL患者后续妊娠丢失风险估计值的显著差异可能归因于确诊妊娠的时间（图1-2)。图1-2基于文献直接提供的数据或由文献数据明确推导。在一些研究中，患者一旦月经过期和妊娠试验呈阳性时就被敦促尽快与相关部门联系以纳入治疗性试验"，因此可及时确定几乎所有的生化妊娠，因而在观察期内这些患者也记录有较高的妊娠丢失率（47.1%）和较低的未妊娠率（14.7%)。而另一些研究则要求患者在妊娠第 6~7 周打电话与相关部门联系，并且仅在超声显示胎儿心脏搏动后才被纳人治疗性试验研究"7或接受标准化保健服务的队列研究"，在这种情况下大多数生化妊娠无法及时确定，因此与前述研究相比未妊娠率(38.3%~55.6%）显著增高而妊娠丢失率（11.1%~14.4%）显著降低（图1-2)。评估RPL患者后续活产概率最好的方法是运用安慰剂对照试验中安慰剂组的数据（图1-2)，因为在此类试验中，患者按照严格的方案纳入研究并在妊娠早期进行严密监测，因此在确诊妊娠方面通常优于非随机化研究，也包含了更多极早期的妊娠丢失。

既往妊娠丢失次数的负面预后效应能源于孕妇年龄与妊娠次数呈正相关。然而，在对影响RPL预后的各临床因素进行分析时，即使控制了其他危险因素，既往妊娠丢失次数仍无疑是最显著的影响预后的指标。

评估转诊后首次妊娠的结局以评价RPL预后也存在一些问题。有必要对这些患者进行100％随访，如果结局数据中包括极早期的生化妊娠（当然生化妊娠理应包括在内 )，则必须对患者进行非常严密的监测。转诊后首次妊娠的结局临床意义不大，因为大多数患者不存在受孕的问题，并且会有更多的人尝试妊娠。对于患者而言，唯一有意义的结局是活产。因此，评估RPL预后最合适的方法是计算首次就诊日期后单位时间内活产的概率。在拥有完善国民出生登记系统的国家，可通过唯一的个人 ID 号识别登记系统中的所有居民，从而可以对RPL女性的活产情况近似 100% 地追踪随访。一项研究对 987名首次就诊的RPL女性进行了5年随访，结显示，既往经历3次妊娠丢失后的女性随访活产率为71.9%，经历6次或6次以上妊娠丢失者随访活产率下降到50.2%（图1-3),5年后活产概率仅有小幅提升。

（三）孕妇年龄

丹麦一项基于登记系统的研究对634272名1978-1992年间妊娠并入院的女性展开了调查，结果显示 30-34 岁和 35-39 岁 RPL 女性流产率几乎相同（38%~40%)，但40-44岁的流产率上升到70%（图1-4)22。年龄对 RPL 流产率的影响在40岁前似乎较小，但年龄超过40岁则是流产率最显著的预测因素。与此相符的是，几项对40岁以下RPL患者的多因素分析发现，在控制其他相关独立因素后，孕妇年龄不是妊娠失的重要预测指标。对于40岁以下的RPL患者，女性年龄每增加1岁，新发妊娠丢失矫正后的IRR为0.99(95% CI 0.96~1.03)，表明该年龄段对妊娠丢失的发生没有影响。