母体与胎儿胆固醇缺乏显著增加发生先天性心脏

先天性心脏病，是我国排名第一的出生缺陷，也是全球围产期婴儿死亡的主要原因。

每一个看似普通的百分比背后，是无数家庭为之付出的漫长求医路、高昂的费用，以及日日夜夜的揪心与期盼。

不要觉得先心病距离自己很遥远，这个先天缺陷除了广为人知的遗传因素，仍有很大一部分先心病原因不明。

最近我国学者在顶刊上发表的一项重磅研究指向了一个让许多人意想不到的方向。

在孕期我们身体里一种普通、甚至常被我们视为坏东西的物质，如果水平不足，可能会让宝宝患上先心病的风险增加一半以上。

好在研究者同时找到了一个强大的逆转方法，让我们一起来看看吧！

01母体胆固醇水平与胎儿先心病

近年来来，子宫内代谢环境影响胚胎发育的作用受到广泛关注。

包括胆固醇在内的代谢产物不再仅仅被视为能量来源，还被视为调节关键发育过程，比如细胞增殖、分化等的重要信号分子。

胆固醇既是细胞膜的结构成分，调控细胞膜的完整性和流动性，所以胆固醇的数量和质量决定了细胞膜是否结实规整。

胆固醇还能激活一种叫Hedgehog的施工指令系统，这个系统是心脏细胞分化的总指挥，它不断告诉心脏细胞，这个细胞发育成什么，那个细胞发育成什么。

如果指令系统出问题，心脏的结构就可能出错，比如该有的房间没有隔开，造成心室、心房缺损，或者管道接错了地方。

总之，这些观察结果表明，胆固醇的稳态被破坏，显然有可能扰乱基本的发育程序，包括心脏发育。

胆固醇和心脏发育的关系，我们可以从一个回顾性研究直观看出低胆固醇与胎儿先心病之间的关系。

在一个379238名怀孕队列中，研究者使用逻辑回归模型检查了胎儿先心病与母亲在怀孕前三个月接触他汀类药物治疗的相关风险。

结果发现，280名女性接触了他汀类药物，14名（5%）孕妇的胎儿出现了先天性心脏异常，未接触药物的孕妇先心病胎儿占比仅为1.4%。

也就是说，怀孕前三个月他汀类药物暴露与心室中隔缺陷风险增加3.3倍有关。

他汀类药物的主要作用就是降低母体胆固醇水平，所以，这也直接证实了母体胆固醇水平与胎儿先心病之间存在某种关联。

那么这种关联是否因果关系呢？我国学者刚刚发表的这篇重磅文献就是要彻底揭开这种关系，并试图通过试验揭开逆转的方法。

02大规模人群调查

研究者首先在包含5041个家庭三方人口出生队列中，检查了母体血清胆固醇水平与胎儿先心病风险之间的相关性。

胎儿心脏缺陷通过产前或产后彩超进行评估，母体胆固醇水平则在妊娠中期和晚期的常规产前检查中进行。

结果发现，母体胆固醇水平与子代心脏缺陷风险之间存在明显的U型关联。

即母体胆固醇浓度过低和过高均与子代先心病风险相关。

当参与者被分为三等分时，与中间值相比，妊娠中期胆固醇水平最低组的女性所生婴儿先心病风险增加52%，妊娠晚期胆固醇水平最低组女性所生婴儿先心病风险增加73%。

所有的风险增加都达到了显著区别，具有显著的统计学意义。

试验中尽管观察到高胆固醇组胎儿先心病风险也有上升趋势，但没有达到统计学上的显著性。

03小鼠试验是否可以重现关联

如果低胆固醇和胎儿先心病确实存在因果关联，那么动物试验从理论上来讲就可以重现这种关联，于是研究者进行了小鼠研究。

研究者给怀孕的小鼠妈妈吃降胆固醇药（依折麦布或阿托伐他汀），模拟人类胆固醇低的状态。

结果发现，吃了药的小鼠妈妈，生下的鼠宝宝得先天性心脏病，特别是室间隔缺损的比例显著升高了。

健康对照组发病率2.3%（1/43），依折麦布处理组为14.2%（10/66），阿托伐他汀处理组为17.4%（8/46），差异巨大。

这些发现表明，母体胆固醇缺乏显著增加了子代发生先天性心脏病的风险。

04胎儿本身是否也有关联

研究者想知道，除了妈妈提供的原材料不足导致子代先心病增加，是否胎儿自身的问题也会导致这个风险。

比如，CYP51曾被报道为胆固醇合成的关键酶，如果胎儿自身合成胆固醇的关键酶有问题，那么先心病发生率是否也会相应增加呢？

结果研究者发现，在一些有心脏病的小鼠宝宝身上，他们发现CYP51出现了1383V变异，这个错误不算太严重，但却让胎儿产生胆固醇的工作效率大大降低了。

胆固醇不仅是建筑材料，更是激活整个胎儿建设系统的钥匙，是胎儿基建的总指挥。

由于胆固醇缺乏，Hedgehog信号通路受损，心肌细胞开始懈怠，不积极分裂增殖。

这直接导致心脏室间隔变薄，甚至出现漏洞，表现为室间隔缺损，心室壁薄。

总之，研究者证实，胎儿自身合成胆固醇的关键酶出了问题，也会导致胎儿先心病发生率增加。

05这种情况能否逆转

研究者发现了一个有趣的现象，并不是所有胎儿胆固醇合成关键酶CYP51出问题的小鼠子代都会出现先心病，而是只有32% (24/75) 出现了心脏缺陷。

这就意味着，即使基因有问题，也不一定100%发病，为什么会这样呢？

研究者发现，如果宝宝合成胆固醇关键酶有问题，妈妈可以通过胎盘向宝宝输送胆固醇。

也就是说，如果妈妈胆固醇比较充足，能源源不断地给宝宝送货，即使宝宝自己合成胆固醇的关键酶有问题，但宝宝生长发育所需的胆固醇也基本够用，心脏还是能够长好。

如果妈妈本身供应不充足，那么宝宝就彻底断供了，先心病也就发生了。

研究者通过给小鼠妈妈持续提供高胆固醇饮食，将胆固醇合成关键酶缺陷小鼠子代心脏缺陷发生率从26.5%显著降低到5.8%。

持续地怀孕期间的高胆固醇饮食还恢复了心肌细胞的生长，恢复了心室中隔和心肌中关键基因的表达。

这些发现表明，母体饮食中的胆固醇在后代心脏发育中起着至关重要的作用，并可能作为预防一般易感个体冠心病的潜在干预策略。

06这个研究给我们的启发

这项研究为我们理解先天性心脏病的预防和母婴健康带来了非常深刻且有颠覆性的启发。

首先，我们的观念需要革新，胆固醇并不总是反派，也是胎儿生长的关键功臣。

长期以来，公众和部分医疗建议都强调降低胆固醇，但这项研究明确指出，对于孕妇而言，维持适度、充足的胆固醇水平至关重要。

它是构建胎儿细胞，尤其是心脏细胞的砖瓦，更是启动心脏发育信号的钥匙。

另外，我们还要树立母婴一体的新观念，宝宝的健康不仅取决于自己的基因，更与妈妈提供的宫内环境息息相关。

妈妈的身体是为宝宝提供发育原料的后勤总部，其重要性甚至能部分弥补宝宝自身的遗传缺陷。

其次，这项研究最激动人心的部分在于，它指出了预防先心病的全新的可操作的切入点

针对有先心病家族史或自身有血脂异常的备孕夫妇，建议进行孕前遗传咨询或基因筛查，如果发现有CYP51这类影响胆固醇合成的基因变异，就能提前识别风险。

另外，在妊娠早期可以将母体胆固醇水平作为一项重要的产检指标进行常规检测和评估，这对预防先心病有重要的作用。

研究发现，即便存在遗传风险，通过妈妈的高胆固醇饮食，也能显著降低子代先心病发病率。

这告诉我们，预防先心病不一定需要复杂的药物或手术，科学、个性化的膳食营养可能就是最直接、最安全的干预策略之一。

过去，家族遗传史像一把悬着的剑，让人感到无助。

现在这项研究证明，遗传风险是可以通过母体环境来调节的。这为有相关家族史的准父母带来了前所未有的希望和主动权。

最后，这个研究提示我们个体化营养很关键。

未来的孕期膳食指南可能需要更加精细化，为不同遗传背景、不同营养状况的孕妇提供更具针对性的胆固醇摄入建议，而非一刀切。

这对姐妹们来说，我们的备孕和孕期务必要重视营养均衡，在担心胆固醇过高之前，更应关注是否充足。切勿在孕期自行采取极端低胆固醇饮食，一切营养调整应在医生或临床营养师的指导下进行。

这项研究成功地将人群流行病学、基因分析、动物模型和分子机制完美结合，为研究其他复杂出生缺陷提供了一个强大的范式。

未来，我们可能会发现更多类似胆固醇这样的关键环境因素，从而预防更多类型的先天性疾病。

总之，预防先天性心脏病，我们的目光应从出生后治疗，更积极地转向孕早期甚至孕前的营养干预和风险筛查。

通过关注并优化母体胆固醇这一简单、可测、可调的指标，我们或许能在生命最初的起点，为宝宝筑起一道强大的健康防线。

这标志着先心病的防控策略，从被动救治向主动预防迈出了关键一步。

这项研究为我们提供了一个清晰且充满希望的新视角：妈妈孕期的胆固醇水平，是影响宝宝心脏健康的一个可测量、可干预的关键因素。

它告诉我们，对于准妈妈来说，胆固醇水平关键在于均衡而非越低越好。

如有先心病家族史，孕前咨询和早期胆固醇筛查尤为重要。

最重要的是，即使存在遗传风险，通过科学的饮食调整，我们也有机会为宝宝的心脏健康提供强有力的支持。

鸡蛋、瘦肉、海鲜等都是优质的高胆固醇食物，孕期的准妈妈可以优先摄入，动物内脏胆固醇含量极高，孕期我们应该尽量避免。

总之，预防先心病，我们可以从关注孕期营养这一简单而重要的步骤开始。