遗传、环境因素对卵巢功能的影响

遗传、环境因素对卵巢功能的影响
卵巢是雌性动物的生殖器官，也是重要的内分泌器官。卵巢的主要功能包括雌性配子的产生、成熟和释放，以及调节雌性类固醇和肽类激素的合成。女性生殖健康取决于卵巢功能的正常发育，卵泡是卵巢的功能单位，所有发育阶段的卵泡都会受到体内外因素的影响，从而对卵泡发育、卵母细胞

成熟以及激素分泌产生影响。卵巢功能受损的标志为不良的生殖结果，导致排卵功能障碍、不孕、生育力下降、雌激素缺乏、卵巢功能早衰、内分泌紊乱等健康问题。常见的卵巢病变包括原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency,POI)、多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS)、卵巢肿瘤等。损害卵巢功能的因素繁多，涉及遗传、环境、免疫、医源性因素等多方面。本章节着重从分子流行病学方面探讨常见卵巢病变发病机制中遗传与环境因素的作用。

1．遗传因素 遗传学缺陷是POI发病的重要原因，约占20%~25%，常见的遗传学因素包括染色体异常和基因突变。POI患者中，染色体异常在原发性闭经患者中占50%，在继发性闭经患者中占13%，以X染色体异常最为常见。POI中X染色体异常主要包括 Turner综合征、X﹣三体综合征、X染色体长臂或短臂缺失、X﹣常染色体易位。

POI患者常见的基因突变是X染色体上FMR1基因前突变，该突变是由5'UTR区域CGG 三碱基重复异常导致，CGG重复数在55~199时发生POI的风险增加。BMP15为卵母细胞特异性生长因子，参与卵泡发育并调节卵巢颗粒细胞的生长与分化，X染色体上BMP15的突变失活会诱发POI。POI患者的多数致病基因在临床病例中突变率一般＜5%，单个基因临床诊断价值有限。

以往通过研究卵巢发育过程中的表达基因动物模型，筛选出一系列候选致病基因，包括参与原始生殖细胞迁移和增殖的 NANOS3，参与细胞死亡的 PGRMCI和 FMR1，卵母细胞特异性转录因子 FIGLA和NOBOX，影响卵泡发生的其他转录因子NR5A1、WTI和FOXL2,TGF-B超家族的BMP15和GDF9，以及激素和受体FSHR、AMH和AMHR2等。近年来，通过GWAS和以微阵列技术为基础的比较基因组杂交（array-CGH）方法，在更广泛的人群中发现了更多候选致病基因，包括参与DNA 损伤修复和同源重组的HR，参与减数分裂的STAG3、SYCE1 SPIDR PSMC3IP HFMI MSH4、MSH5、MCM8、MCM9、CSB-PGBD3、NUP107，参与mRNA转录和翻译的eIF4ENIFI、KHDRBS等。

在新一代测序（next generation sequencing,NGS)普及时代，将会有更多候选致病基因及突变被发掘，在明确POI发病机制的过程中，后续基因型和表型关联性的基础研究也尤为重要。

2. 环境因素 卵巢储备减退是POI的关键因素。

除了不孕问题外，卵巢衰老期间类固醇激素缺乏对健康有深远影响。女性接触多种环境内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals, EDCs),包括双酚类化合物（如BPA)、邻苯二甲酸酯类（如DEHP)、全氟及多氟烷基物质（PFAS)（如PFOA、PFOS)、有机氯杀虫剂（如甲氧氯、DDT)、二嗯英类物质（如TCDD)、植物雌激素（如染料木黄酮）、多氯联苯（PCBs)、药物（如DES）等。这些EDCs已被证明靶向卵巢并对卵泡发生、卵泡／卵母细胞健康、类固醇生成产生不利影响，使POI的患病风险提高。

此外，吸烟等不良生活行为能显著降低卵巢储备，从而导致POI的发生。烟焦油中多环芳烃可通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR)发挥作用，动物实验证实其对后代的卵巢储备功能有害。

慢性炎症是PCOS发生的关键病理基础之一，也与遗传易感基因有关，目前研究较多的炎症相关基因有TNF、ILs等。通过全基因组关联分析（GWAS）方法对中国PCOS人群进行研究，发现2p16.3、2p21、9q33.3三个区域内的多个SNP位点与PCOS具有强相关性，其中LHCGR、THADA、DENNDIA相关性最为显著。此外，在欧洲人群GWAS研究中，发现THADA、DENNDIA与PCOS 显著相关，尽管在不同人群中报道的SNP位点不完全一致。