诱导排卵相关的临床研究

生殖医学作为独立的一门年轻的生命学科，从世界第一例体外受精婴儿出生算起，仅有40多年的历史。近年来众多的生殖生物学家、临床医学工作者、社会学家等，从人类早期生殖活动的视角，从配子和胚胎生理学机制的基础研究，到辅助生殖技术的不孕不育、人工助孕、生殖工程的临床实践，进行了大量探索性的工作，使这个学科获得了突飞猛进的发展，其中女性的卵巢／卵泡／卵母细胞的发生和发育、排卵功能障碍性疾病、诱导排卵和卵巢刺激的基础和临床是重要的核心内容。近半个世纪以来，大部分诱导排卵相关的临床研究，都主要关注于不孕人群的促排卵药物和方案、增加妊娠率和活产率、降低卵巢刺激相关的并发症、控制性超促排卵后胚胎移植策略以及评估促排卵对母体及子代的安全性等。在促排卵相关的临床研究中，常见的类型包括：随机对照试验、队列研究、真实世界研究、病例对照研究、系统评价和Meta分析等。

（一）随机对照试验
随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）是临床研究的重要部分，合理设计、良好实施并规范报道的RCT可以为疾病的干预和治疗提供最高等级的循证医学证据。RCT的设计遵循三个基本原则：随机化分组、设置对照组、盲法。正因为以上的设计原则，RCT被公认为评价干预措施的金标准。
2014年，Legro等在一项多中心双盲RCT研究中比较750名PCOS患者使用来曲唑和克罗米芬促排卵后妊娠结局的差异，研究发现PCOS患者使用来曲唑促排卵活产率及排卵率更高。2015年，
Diamond等在另外一项多中心RCT研究中比较900名不明原因不孕女性使用促性腺激素、克罗米芬、来曲唑促排卵后妊娠结局的差异，结果显示来曲唑组多胎妊娠率显著低于促性腺激素组，但同时活产率也显著低于促性腺激素组；来曲唑组多胎妊娠率及活产率和克罗米芬组无显著差异。在体外助孕过程中，控制性超促排卵后胚胎移植策略一直是生殖领域的热点话题。陈子江院士团队在2016年及2018年分别进行了2项多中心RCT 研究，发现在PCOS患者中冻胚移植活产率更高、卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS）风险显著降低，但子痫前期发生风险高；在排卵正常的女性中两组活产率无明显差异，但冻胚移植OHSS风险显著降低。这些高质量的RCT研究成果，都成为临床实践最重要的科学依据，引领着专业领域的技术和策略的走向，也成为行业标准，对指南的制定和更新提供了坚实的循证基础。
虽然RCT证据级别高，很多临床诊疗指南依靠RCT作为证据支持，但RCT也有一些不足。首先，RCT有严格的纳人排除标准并且研究设计过于严格，真实世界要比RCT更复杂，通过RCT所得出的结果是否能外推到实际情况，有待开展真实世界研究去解决；另外，实施一个设计良好的多中心RCT需要足够的经费、强大的研究团队、临床资源和平台支持。并非所有的RCT都是完美的，如何看待及应用RCT的结果，需要谨慎对待。
（二）队列研究
队列研究也是一种重要的分析性流行病学的研究方法。选定暴露及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的时间，比较两组人群某种事件的结局，从而判断该暴露因素与观测结局有无关联及关联大小。根据研究开始时是否已出现研究结局，队列研究可以分为前瞻性、回顾性以及双向性队列研究。
2015年，Baker等在一项回顾性队列研究中，纳入231815个IVF周期，分析获卵数对活产率及
新生儿低出生体重发生率的影响，结果显示在移植2枚胚胎并获得单胎妊娠的自卵周期中，获卵数的增加和新生儿低出生体重的发生率升高有关。2017年，Weller等开展了一项大规模回顾性队列研究，纳入114 961名妊娠女性，整合Soroka医疗中心的4个数据库：用药、出生、住院和终止妊娠数据库，评估服用克罗米芬是否增加胎儿畸形发生风险，研究结果提示克罗米芬和胎儿畸形发生风险增加无相关性。2017年，Tatsumi等利用日本国家ART注册系统数据，纳入2011-2013年行新鲜单胚胎移植并获得临床妊娠的3928例女性（792例来曲唑刺激周期、3136例自然周期），评估来曲唑对妊娠及新生儿结局的安全性，结果显示来曲唑显著降低流产率，不增加胎儿严重先天畸形、不良妊娠及新生儿结局的发生风险。
为人口学和生殖健康的长期科学观察，世界各国都启动了不同规模的出生队列研究。2015年，"十三五"重大专项启动了我国第一个辅助生殖技术的大型前瞻性出生队列研究，募集了全国各地7.2万个进行卵巢刺激和辅助生殖技术的家庭，随访子代直到8岁，目前"十四五"国家重点研发计划重点专项在继续募集更多的家庭和数据。从采集的大量的、多维度的、各个层面的数据信息，可以得出许多珍贵的科学结论，以指导临床采用更优化的、科学合理的、规避风险的助孕策略，也为国家卫生部门提供卫生经济学方面的政策依据。
队列研究的样本量一般较大、结果比较稳定，收集的资料完整可靠，前瞻性队列不存在回忆偏倚，但是队列研究常常有选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚等不足，并且不适用于发生率低的观测结局。从循证医学角度来看，队列研究的证据等级仅次于RCT研究。
（三）真实世界研究
真实世界研究是一种基于广泛人群并根据患者实际病情和意愿非随机进行医疗行为的流行病学研究方法，根据暴露或干扰因素是否为人为施加，可将真实世界数据用于推断病因或评估疗效及！
预后。 
2021年，Mahony等回顾性分析了来自美国39个诊所电子医疗信息数据库中的33962个ART 周期，结果提示美国医师在卵巢刺激过程中调整剂量的行为十分普遍，并且这种行为更常见于具有高卵巢储备或排卵功能障碍／多囊卵巢综合征的年轻患者。2022年，Yland等基于2011-2015年美国医疗赔付申请数据比较了使用来曲唑及克罗米芬妇女诱导排卵的妊娠结局，发现在PCOS女性中，使用来曲唑妇女的妊娠率、活产率、早产率、新生儿重症监护室住院率以及先天性畸形发生率较使用克罗米芬的妇女更高，而这些指标在总体人群及不明原因不孕的人群中无明显差异。

真实世界研究的数据可从医疗机构电子病历、医疗保险机构、个人佩戴的健康监测设备等处获取；纳入标准宽泛，排除标准较少，涵盖的样本量往往远远多于理想世界的设计研究，因此有更好的外推性和实际疗效的真实性。然而真实世界研究也因此数据质量不高，需要更进一步的严谨的统计分析才能减少偏倚获得可靠的结论。总之，真实世界研究能够提供更适用于临床实践的医疗证据，也是循证医学中不可缺少的一种重要研究方法。

（四）其他研究类型
除以上临床研究类型以外，常见的临床研究类型还有病例对照研究、横断面研究、病例报道、系统综述和Meta分析等。基于RCTs的Meta分析也是可以为疾病的干预和治疗提供最高等级的循证医学证据。2019年，Wang等开展了一项基于20个RCT研究的Meta分析，探讨PCOS患者促排卵的一线药物，结果显示和克罗米芬相比，来曲唑显著提高活产率及临床妊娠率，并且缩短受孕时间，因此来曲被推荐为 PCOS 患者的一线促排卵药物。
在未来的临床研究中，依然以患者的需求为中心，明确不同人群适用的促排卵方案以及促排卵药物，在降低促排卵相关并发症的同时提高活产率、缩短受孕时间。高质量的随机对照临床研究亟待
普及开展，为临床实践提供高级别的证据。同时，诱导排卵领域相关研究涉及妊娠与胎儿，对治疗措施安全性要求高，需长期的队列研究持续随访，关注母体与子代的安全性。